这首诗历来注释不一，莫衷一是。或以为是悼亡之作，或以为是爱国之篇或以为是自比文才之论，或以为是抒写思念侍儿锦瑟。但以为是悼亡死者为最多。有人认为，开首以瑟弦五十折半为二十五，隐指亡妇华年二十五岁。这话未免有嫌牵强。但是，首联哀悼早逝却是真实。颔联以庄子亡妻鼓盆而歌和期效望帝化成子规而啼血，间接地描写了人生的悲欢离合。颈联以鲛人泣珠和良玉生烟的典故，隐约地描摹了世间风情迷离恍惚，可望而不可至。最后抒写生前情爱漫不经心，死后追忆已经惘然的难以排遣的情绪。
宋刘攽《贡父诗话》云：“《锦瑟》诗，人莫晓其意，或谓是令狐楚家青衣也。”《苕溪渔隐丛话》前集卷二十二引黄朝英《缃素杂记》曰：“义山《锦瑟》诗云……山谷道人读此诗，殊不解其意，后以问东坡。东坡云：‘此出《古今乐志》，云：锦瑟之为器也，其弦五十，其柱如之。其声也适、怨、清、和。’案李诗‘庄生……’，适也；‘望帝……’，怨也；‘沧海……’，清也；‘蓝田……’，和也。一篇之中，曲尽其意。史称其瑰迈奇古，信然。”元好问《论诗绝句》云：“望帝春心托杜鹃，佳人锦瑟怨华年。诗家总爱西昆好，独恨无人作郑笺”；以上咏“青衣”（艳情）说乃小说家言；咏锦瑟说颇得宋人赞同。明人胡应麟于此二说皆疑之。其后说者纷纭，大抵有“自伤生平”（清何焯、汪师韩、薛雪、宋翔凤）说、“悼亡”（清朱鹤龄、朱彝尊、何焯、冯浩、程梦星、姚培谦、近人张采田、孟森等）说、“政治寄托”（清杜诏，近人张采田、岑仲勉等）说、“诗序”（清何焯、王应奎、）说、“寄托不明”（清屈复、近人梁启超）说、“自寓创作”（钱钟书）说等。其中持“悼亡”或“自伤”说者较多。然“悼亡”实际上也是“自伤”的内涵之一，故“自伤”说似更圆通。兹引刘、余《集解》以备参读：“自伤身世之说，较为切实合理。……首联谓见此五十弦之锦瑟，闻其弦弦所发之悲音，不禁怅然而忆己之华年往事。……颔腹二联，即‘思华年’而写回忆中之华年往事，……‘庄生’句系状瑟声之如梦似幻，令人迷惘，用意在‘梦’字‘迷’字。而此种境界亦即以象征诗人身世之如梦似幻，惘然若迷。……‘望帝’句系写瑟声之凄迷哀怨，如泣鹃啼血，着意在‘春心’字、‘托’字。‘春心’本指爱情之向往追求，常用以喻指对理想之追求。……‘望帝’句殆谓己之壮心雄图及伤时忧国、感伤身世之情均托之哀怨凄断之诗歌，如望帝之化鹃以自抒哀怨也。杜鹃即作者之诗魂。……‘沧海’句写瑟声之清寥悲苦……正含沧海遗珠之意。……‘蓝田’句似写瑟声之缥缈朦胧……或以喻己所向往追求者，皆望之若有，近之则无。……要之，颔、腹二联并非具体叙述其华年往事，而系借瑟声之迷幻、哀怨、清寥、缥缈以概括抒写其华年所历之种种人生遭际、人生境界、人生感受。……末联含义明白……谓上述失意哀伤情事岂待今日追忆方不胜怅恨，即在当时亦惘然若失矣。”
关于这首诗的解读主要分为两类：
一是认为这是一首评悼妻子王氏的诗，首联为“景”，看到素女弹五十弦瑟而触景生情；颔联为比“喻”，借庄周化蝶，杜鹃啼血比喻妻子的死亡；颈联为“幻”，珍珠为之落泪，宝玉为之忧伤；尾联为“感”，情已逝，追思也是惘然！
二是认为这是诗人对逝去年华的追忆，首联为“起”，借五十弦之瑟喻人生之五十年华；颔联为比“承”，在浑然不觉间人生将走到尽头；颈联为“转”，以明珠宝玉比喻自己的才能；尾联为“合”，岁月催人老，一切都是惘然！